アルツハイマー病の診断は，いま大きく変わっています．
以前は，もの忘れがあるかどうか，日常生活に支障があるかどうか，MRIで脳萎縮があるかどうか，というように，症状と臨床経過を中心に診断していました．
もちろん，それはいまでも大切です．
でも近年は，アルツハイマー病を「症状の病気」としてだけでなく，「アミロイドβとタウを中心とする生物学的な病気」として捉える方向に進んでいます．
アミロイドがあるのか．
タウがあるのか．
神経変性が進んでいるのか．
その人は，アルツハイマー病のどの段階にいるのか．
このような問いに答えるために，これまでPETや脳脊髄液バイオマーカーが使われてきました．
アミロイドPET，タウPET，CSF Aβ42/40，CSF p-tau，CSF total tau．
これらは，アルツハイマー病の診断や研究を大きく進めてきました．
しかし，PETは高価で，実施できる施設も限られます．
脳脊髄液検査は有用ですが，腰椎穿刺が必要です．
すべての患者さんに簡単に行える検査ではありません．
そこで注目されてきたのが，血液バイオマーカーです．
今回取り上げたいのは，Suzanne E. Schindler先生の研究です．
Schindler先生の研究を一言で表すなら，アルツハイマー病の生物学的診断を，血液や脳脊髄液バイオマーカーによって，より正確に，より実用的にする研究だと思います．
Schindler先生は，臨床神経内科医であり，認知症診療に関わりながら，Knight ADRCのFluid Biomarker Coreを率いています．
そのため，研究の中心にはいつも，とても臨床的な問いがあります．
この血液検査は，本当に脳のアミロイドを反映しているのか．
この血液検査は，PETやCSFの代わりになりうるのか．
複数ある血液検査のうち，どれが本当に正確なのか．
血液バイオマーカーは，診断だけでなく，ステージングや発症予測にも使えるのか．
そして，それを実際の診療でどう使うべきなのか．
この流れを理解するうえで，代表的な論文の一つが，2019年にNeurologyに発表された “High-precision plasma β-amyloid 42/40 predicts current and future brain amyloidosis” です[1]．
この研究では，血漿Aβ42/Aβ40を高精度の免疫沈降・質量分析法で測定し，それがアミロイドPETやCSF p-tau181/Aβ42とどの程度一致するかを調べています．
対象は，アミロイドPETから18か月以内に血液とCSFが採取された158人で，多くは認知機能正常の参加者でした．
結果として，血漿Aβ42/Aβ40はアミロイドPET陽性を比較的高い精度で分類しました．
AUCは0.88，95％信頼区間は0.82から0.93でした．
また，CSF p-tau181/Aβ42を基準にした場合のAUCは0.85，95％信頼区間は0.79から0.92でした．
この論文が重要だったのは，血液でアミロイド病理を検出できる可能性を，かなり早い時期に高精度な測定法で示した点です．
当時，血液でアルツハイマー病を診断するという考え方は，まだ現在ほど現実的ではありませんでした．
血液中のアミロイドβは量が少なく，全身の影響も受けやすいため，脳のアミロイド病理をどこまで反映するのか疑問もありました．
しかし，この研究は，測定法を高精度にすれば，血漿Aβ42/Aβ40が脳アミロイド病理の有用な指標になりうることを示しました．
血液バイオマーカー研究が，単なる探索段階から，臨床応用を考える段階へ進むうえで重要な論文だったと思います．
その後，アルツハイマー病の血液バイオマーカー研究は，p-tauへ大きく進みました．
特に重要なのが，p-tau217です．
p-tau217は，タウタンパク質の217番目のスレオニンがリン酸化されたものです．
近年，p-tau217はアルツハイマー病病理，特にアミロイド陽性やタウPET陽性を非常に高い精度で反映する血液バイオマーカーとして注目されています．
この流れを代表する論文の一つが，2024年にNature Medicineに発表された “Highly accurate blood test for Alzheimer’s disease is similar or superior to clinical cerebrospinal fluid tests” です[2]．
この研究では，血漿%p-tau217を用いて，アミロイドPETとタウPETをどの程度分類できるかを調べています．
%p-tau217とは，リン酸化tau217を非リン酸化tau217に対する割合として表した指標です．
単純な濃度だけではなく，リン酸化の割合として評価する点が特徴です．
対象は，Swedish BioFINDER-2の1422人と，Washington UniversityのKnight ADRCの337人でした．
結果として，血漿%p-tau217はアミロイドPET陽性とタウPET陽性を非常に高い精度で分類しました．
報告されたAUCは，アミロイドPETで0.96，タウPETで0.98でした．
さらに，臨床で使われているCSF検査と同等，あるいは一部ではそれを上回る性能を示しました．
これは，かなり大きな意味を持つ結果です．
もし血液検査が，CSF検査と同じくらい，あるいはそれ以上にアルツハイマー病病理を反映できるなら，診断の入り口は大きく変わります．
腰椎穿刺やPETをすべての人に行うのではなく，まず血液検査でスクリーニングし，必要な人にPETやCSFを行うという流れが現実的になります．
ただし，ここで重要なのは，「血液検査なら何でもよい」というわけではないことです．
血液バイオマーカーが注目されると，多くの検査法が登場します．
p-tau217，p-tau181，Aβ42/40，GFAP，NfL．
さらに，測定会社やプラットフォームも複数あります．
では，どの検査が本当に正確なのでしょうか．
どの検査が臨床で使えるのでしょうか．
すべての血液検査を同じように扱ってよいのでしょうか．
この問いに答えようとしたのが，2024年のAlzheimer’s & Dementia論文 “Head-to-head comparison of leading blood tests for Alzheimer’s disease pathology” です[3]．
この研究では，ADNIの血漿サンプルを用いて，C2N Diagnostics，Fujirebio Diagnostics，ALZPath，Janssen，Roche Diagnostics，Quanterixなど，複数の企業・プラットフォームの血液検査を直接比較しました．
対象は392人でした．
比較対象には，アミロイド病理やAD関連アウトカムが含まれました．
この論文の結論はとても実践的です．
血液検査は有望ですが，検査によって性能は異なります．
特に，p-tau217関連の指標はAD病理との関連が強く，複数のアウトカムに対して優れた性能を示しました．
この結果は，臨床現場にとって非常に重要です．
「アルツハイマー病の血液検査」という言葉だけが一人歩きすると，どの検査も同じように正確だと思われてしまうかもしれません．
しかし，実際には測定法によって性能は違います．
感度，特異度，中間値の扱い，前処理，測定の安定性，臨床での検査前確率などを考える必要があります．
Schindler先生の研究は，この点を非常に現実的に見ています．
血液バイオマーカーの可能性を示すだけでなく，どの検査がどの程度信頼できるのかを比較し，臨床に使うための情報を整えようとしています．
そして，最近の重要な流れが，血液バイオマーカーを「診断」だけでなく「ステージング」に使う研究です．
その代表が，今回の2026年JAMA Neurology論文 “Plasma eMTBR-tau243 and %p-tau217 for Biological Staging of Alzheimer Disease” です[4]．
この研究では，血漿%p-tau217と血漿eMTBR-tau243を組み合わせて，アルツハイマー病の生物学的ステージを推定できるかを検証しています．
ここで重要なのは，この研究が単に「アルツハイマー病があるかないか」を見ているのではないことです．
アルツハイマー病の進行段階，つまりステージを血液で見ようとしています．
PETベースのステージでは，アミロイド陽性だがタウPETは陰性の初期段階，タウが内側側頭葉に限局する段階，タウが側頭葉新皮質へ広がる段階，さらに広範な新皮質へ広がる段階に分けられます．
このような病期分類を，血液でどこまで近似できるかがこの研究の問いです．
主なコホートはBioFINDER-2で，872人が含まれていました．
内訳は，認知機能正常383人，MCI 182人，AD dementia 151人，非AD神経変性疾患156人でした．
平均年齢は72.8歳，女性は50.2％，APOE ε4保因者は59.2％でした．
独立検証として，Knight ADRCの156人も用いられました．
さらに，Knight ADRCの80人では剖検病理データもあり，血液ステージと実際の脳病理との対応も検証されました．
使われた血液バイオマーカーは2つです．
一つは，%p-tau217です．
これは早期のAD病理，特にアミロイド関連の変化に強いマーカーです．
もう一つは，eMTBR-tau243です．
MTBRはmicrotubule-binding regionの略で，タウの微小管結合領域を意味します．
神経原線維変化に含まれるタウ凝集体では，このMTBR領域が重要です．
そのため，eMTBR-tau243は，より進んだタウ凝集病理を反映しやすいマーカーと考えられています．
この2つの組み合わせが，とても重要です．
%p-tau217は，早期から上がります．
しかし，病気が進んだ段階では，ステージ間で値が重なりやすく，それだけでは中間から後期のタウ病理を細かく分けるのが難しい場合があります．
一方で，eMTBR-tau243は，早期にはあまり上がらず，中間から進行期のタウ病理で上昇します．
実際，PETで中間ステージにあたるStage Cでは，128人中92人，つまり72％でeMTBR-tau243が異常値を示していました．
さらに，進行期のStage Dでは83人中83人，つまり100％でeMTBR-tau243が異常でした．
つまり，%p-tau217はAD病理の入り口を捉え，eMTBR-tau243はタウ病理の進行を捉える，という補完的な関係にあります．
結果として，血液ベースのステージングモデルはPETベースのステージと高い一致を示しました．
BioFINDER-2では，PETステージとのC indexは0.91，95％信頼区間は0.90から0.92でした．
臨床ステージとの一致も高く，C indexは0.84，95％信頼区間は0.82から0.86でした．
独立したKnight ADRCコホートでも，PETステージとのC indexは0.91，95％信頼区間は0.87から0.94でした．
臨床ステージとのC indexも0.86，95％信頼区間は0.82から0.89でした．
さらに重要なのは，剖検病理との対応です．
Knight ADRCの剖検サブサンプル80人では，血液ステージはAlzheimer Disease Neuropathologic Change，ADNCと強く対応していました．
ADNCに対するAUCは0.96，95％信頼区間は0.91から1.00でした．
血液Stage 3または4の人では，50人中44人，つまり88％がCERADでmoderateまたはfrequentであり，50人中41人，82％がBraak stage VまたはVIでした．
これは，血液で推定したステージが，PETだけでなく，実際の脳病理とも対応していることを示しています．
血液バイオマーカーが，かなり深いところまでアルツハイマー病の生物学を反映していることが分かります．
この論文でさらに重要なのは，%p-tau217単独モデルとの比較です．
%p-tau217だけでも性能は高いのですが，中間ステージであるStage Cを十分に捉えられませんでした．
PETでStage Cにあたる人を血液Stage 3に正しく分類できた割合は，%p-tau217単独モデルでは9.4％でした．
一方，%p-tau217とeMTBR-tau243を組み合わせたモデルでは44.0％に改善しました．
これは臨床的に大きな意味があります．
Stage Cのような中間段階は，治療や臨床試験の対象として重要になる可能性があります．
タウがすでにある程度広がっているが，まだ高度に進行しきっていない段階です．
この段階を血液で見つけられるなら，治療選択や臨床試験の層別化に役立つかもしれません．
そして，血液バイオマーカー研究は，さらに「いつ発症するのか」という問いにも進み始めています．
2026年のNature Medicine論文 “Predicting onset of symptomatic Alzheimer’s disease with plasma p-tau217 clocks” では，血漿%p-tau217の縦断変化を用いて，症状が出る時期を推定するclock modelが検討されました[5]．
この研究では，603人の高齢者データを用い，血漿%p-tau217が陽性になる年齢を推定し，それがAD症状発症年齢とどの程度対応するかを調べています．
結果として，血漿%p-tau217に基づく推定発症時期は，中央値絶対誤差で3〜4年程度でした．
また，Knight ADRCの解析では，60歳で%p-tau217陽性になる人は症状発症まで約14.0年，80歳で陽性になる人は約6.2年と推定されました．
もちろん，これは個人に対して「あなたは何年後に発症します」と正確に言える段階ではありません．
著者らも，個人の意思決定に使うにはまだ限界があると述べています[5]．
しかし，臨床試験では非常に重要です．
発症しそうな時期が近い人を選べれば，予防試験や早期介入試験の効率が上がる可能性があるからです．
ここまでの流れを見ると，Schindler先生の研究の一貫性がよく分かります．
最初は，血漿Aβ42/Aβ40で脳アミロイドを検出できるかを示しました[1]．
次に，血漿%p-tau217がPETやCSFに匹敵する高精度なAD血液検査になりうることを示しました[2]．
さらに，複数の市販・開発中の血液検査を直接比較し，どの検査が本当に有用なのかを整理しました[3]．
そして最近では，%p-tau217とeMTBR-tau243を組み合わせて，血液でADの生物学的ステージを推定する研究へ進んでいます[4]．
さらに，%p-tau217の時間的変化から，症状発症時期を予測する研究にもつながっています[5]．
これは，血液バイオマーカー研究の発展そのものです．
血液でアミロイドを見つける．
血液でタウを見つける．
血液検査同士を比較する．
血液で病期を分ける．
血液で発症時期を推定する．
つまり，血液バイオマーカーは，単なる「簡単なスクリーニング検査」から，アルツハイマー病の診断，ステージング，予後予測，臨床試験選定に関わる中核的な道具へ変わりつつあります．
ただし，ここで慎重さも必要です．
血液検査が高性能になるほど，それをどう使うかが重要になります．
陽性ならすぐにアルツハイマー病と診断してよいのか．
中間値の場合はどうするのか．
陰性ならADを否定してよいのか．
腎機能，年齢，併存疾患，他の神経変性疾患はどう影響するのか．
どの検査を一次スクリーニングに使い，どの検査を確認検査に使うのか．
患者さんに結果をどう説明するのか．
これらは，まだ解決すべき課題です．
また，血液バイオマーカーは，PETやCSFを完全に置き換えるものではありません．
特にステージングでは，隣り合うステージの分類には限界があります[4]．
eMTBR-tau243も，現時点では免疫沈降・質量分析が必要で，すぐに一般診療で広く使える検査ではありません．
今後，より簡便な免疫測定法や，多様な集団での検証が必要です．
それでも，方向性としては非常に大きな変化です．
アルツハイマー病の診断は，これまで専門施設に集約されがちでした．
PETが必要，CSFが必要，専門医が必要．
そのため，診断にアクセスできる人とできない人の差が生まれやすい構造がありました．
血液バイオマーカーが信頼できる形で使えるようになれば，診断への入り口は広がります．
ただし，そのためには，検査の性能を正確に評価し，適切な使い方を決め，臨床の中に安全に導入する必要があります．
Schindler先生の研究は，まさにその橋渡しをしていると思います．
血液検査を開発するだけではない．
PETやCSFと比較する．
複数の検査を直接比較する．
剖検病理とも照合する．
ステージングや予測にも広げる．
そして，実際の診療でどう使うかを考える．
これは，バイオマーカーを「研究の道具」から「臨床の道具」へ移していく研究です．
アルツハイマー病の治療が変わりつつある今，この研究はますます重要になります．
抗アミロイド抗体薬の時代には，誰がAD病理を持っているのかを正確に見分ける必要があります．
さらに，どの病期にいるのか，治療の利益とリスクのバランスはどうか，臨床試験に適しているかを考える必要があります．
血液バイオマーカーは，その入口になるかもしれません．
しかし，入口であるからこそ，正確でなければなりません．
そして，正確であるだけでなく，臨床的に意味のある形で使われなければなりません．
Suzanne Schindler先生の研究は，そのための研究だと思います．
アルツハイマー病を，血液でどこまで診断できるのか．
血液でどこまでステージを見られるのか．
血液でどこまで未来の進行を予測できるのか．
この問いは，これからの認知症診療の中心になると思います．
そして，その答えは「血液検査だけですべてが分かる」ではありません．
むしろ，血液検査を，臨床評価，PET，CSF，MRI，認知機能，生活機能とどう組み合わせるかが大切です．
血液バイオマーカーは，アルツハイマー病診療を簡単にするだけではありません．
より多くの人に，より早く，より正確な診断への道を開く可能性があります．
その一方で，誤った使い方をすれば，不安や誤診につながる可能性もあります．
だからこそ，性能を厳密に検証し，限界を明確にし，臨床に合った使い方を作る必要があります．
Schindler先生の研究は，その現実的な道筋を示しています．
アルツハイマー病の血液検査は，もう遠い未来の話ではありません．
いま，診断，ステージング，発症予測，治療選択の入口として，実際の医療に近づいています．
その流れの中で大切なのは，
血液で何が分かるのか，
何はまだ分からないのか，
どの検査を選ぶべきなのか，
結果をどう解釈すべきなのか，
そして，その情報を患者さんと家族にどう届けるのか，
ということです．
アルツハイマー病を，より早く，より正確に，より現実的に診断する．
そのために，血液バイオマーカーを臨床へつなげる．
Suzanne Schindler先生の研究は，その大きな変化の中心にあると思います．
参考文献
[1] Schindler SE, Bollinger JG, Ovod V, Mawuenyega KG, Li Y, Gordon BA, Holtzman DM, Morris JC, Benzinger TLS, Xiong C, Fagan AM, Bateman RJ. High-precision plasma β-amyloid 42/40 predicts current and future brain amyloidosis. Neurology. 2019;93(17):e1647-e1659. doi:10.1212/WNL.0000000000008081. PMID: 31371569; PMCID: PMC6946467.
[2] Barthélemy NR, Salvadó G, Schindler SE, He Y, Janelidze S, Collij LE, et al. Highly accurate blood test for Alzheimer’s disease is similar or superior to clinical cerebrospinal fluid tests. Nature Medicine. 2024;30(4):1085-1095. doi:10.1038/s41591-024-02869-z. PMID: 38382645.
[3] Schindler SE, Petersen KK, Saef B, et al.; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative Foundation for the National Institutes of Health Biomarkers Consortium Plasma Aβ and Phosphorylated Tau as Predictors of Amyloid and Tau Positivity in Alzheimer’s Disease Project Team. Head-to-head comparison of leading blood tests for Alzheimer’s disease pathology. Alzheimer’s & Dementia. 2024;20(11):8074-8096. doi:10.1002/alz.14315. PMID: 39394841; PMCID: PMC11567821.
[4] Salvadó G, Horie K, Barthélemy NR, Schindler SE, Janelidze S, Orduña Dolado A, Bali D, Perrin RJ, Morris JC, Benzinger TLS, Gordon BA, et al. Plasma eMTBR-tau243 and %p-tau217 for Biological Staging of Alzheimer Disease. JAMA Neurology. 2026 May 26. doi:10.1001/jamaneurol.2026.1405. PMID: 42189519.
[5] Petersen KK, Milà-Alomà M, Li Y, et al. Predicting onset of symptomatic Alzheimer’s disease with plasma p-tau217 clocks. Nature Medicine. 2026;32(3):1085-1094. doi:10.1038/s41591-026-04206-y. PMID: 41714746.