ドナネマブは，どの段階で使うと最も効果が大きいのか

アルツハイマー病治療は，すでに「アミロイドを減らせるか」という段階から，「誰に，いつ，どのくらいの効果が期待できるのか」を考える段階に入っています．

レカネマブやドナネマブの登場によって，早期アルツハイマー病に対する疾患修飾療法は，研究の世界だけでなく実臨床の問題になりました．しかし，実際の診療で重要なのは，「治療薬が効くか」だけではありません．むしろ，どの病期で開始すれば，患者さんにとって意味のある時間をどれだけ延ばせるのか，という問いの方が重要になります．

今回取り上げるのは，Raketらによる「Donanemab treatment effect by baseline tau burden and disease severity: Observations from the TRAILBLAZER-ALZ 2 trial」という論文です．2026年にAlzheimer’s & Dementiaに掲載された論文です[1]．

この論文は，ドナネマブの第3相試験であるTRAILBLAZER-ALZ 2の追加解析です．TRAILBLAZER-ALZ 2本体では，ドナネマブは早期症候性アルツハイマー病において，76週間の臨床的進行を有意に抑制しました[2]．今回の追加解析では，その治療効果が，ベースラインのタウ病理，血漿P-tau217，推定疾患進行度によってどのように変わるのかが検討されています[1]．

結論を先に言うと，ドナネマブは幅広い病期で進行抑制効果を示しました．ただし，効果の大きさは一様ではありませんでした．タウPETや血漿P-tau217が低い，つまりより早い病期にあると考えられる参加者ほど，プラセボと比較した臨床的な進行抑制効果が大きい可能性が示されました[1]．

つまり，抗アミロイド抗体の議論は，「効くか，効かないか」から，「どの時点で使えば，最も意味のある効果が得られるのか」へ移っているように思います．

TRAILBLAZER-ALZ 2とは何だったのか

まず，元になったTRAILBLAZER-ALZ 2について整理します．

TRAILBLAZER-ALZ 2は，早期症候性アルツハイマー病を対象とした，ドナネマブの第3相ランダム化比較試験です．対象となったのは，アミロイド病理およびタウ病理を有する早期症候性アルツハイマー病の参加者でした．臨床的には，軽度認知障害または軽度認知症の段階にある患者さんが対象です[2]．

主要な評価項目には，integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale，いわゆるiADRSが用いられました．また，CDR-SB，ADAS-Cog，ADCS-iADLなど，認知機能や日常生活機能に関する複数の指標も評価されています．

TRAILBLAZER-ALZ 2本体の結果として，ドナネマブは76週間にわたり，プラセボと比較して臨床的進行を有意に抑制しました．この結果は，抗アミロイド抗体が単にアミロイドを減らすだけではなく，臨床症状の進行にも影響し得ることを示した重要なデータの一つです．

ただし，ここで問題になるのは，「平均として効いた」という事実だけでは十分ではないということです．実臨床では，患者さんごとに病期も，タウ病理の広がりも，認知機能の低下速度も異なります．そのため，治療効果がどのような患者さんで大きく，どのような患者さんで小さいのかを検討することが重要になります．

今回のRaketらの論文は，まさにその点に焦点を当てています[1]．

今回の追加解析で何が新しいのか

今回の論文の特徴は，病期を複数の方法で捉えている点です．

一般的に，アルツハイマー病の病期は，MCIか軽度認知症か，あるいはMMSEやCDR-SBがどの程度か，という臨床的な指標で表現されることが多いです．もちろん，これは非常に重要です．しかし，臨床症状だけでは，脳内でどの程度病理が進んでいるのかを十分に反映できないことがあります．

今回の解析では，ベースラインのタウPET，血漿P-tau217，さらにCDR-SBの進行軌跡から推定した疾患進行度が用いられました[1]．つまり，単に「症状が軽いか重いか」だけではなく，タウ病理や血液バイオマーカーを用いて，より生物学的に病期を捉えようとしています．

これは，現在のアルツハイマー病研究の流れと一致しています．2024年に発表されたAlzheimer’s Associationの診断・病期分類基準でも，アルツハイマー病を臨床症候群としてだけではなく，バイオマーカーに基づく生物学的な疾患として捉える方向性が示されています[3]．

つまり，今回の論文は，ドナネマブの効果を「臨床症状」だけでなく，「病理の進行度」や「生物学的な病期」と結びつけて考えようとした研究といえます．

結果はどうだったのか

Raketらの解析では，ドナネマブによる疾患進行の抑制は，ベースラインのタウPETや血漿P-tau217のレベルを問わず認められました[1]．

この点は重要です．つまり，ドナネマブは，特定のごく早期の患者さんだけに効果があるというわけではなく，幅広い病期で一定の進行抑制効果を示したということです．

一方で，効果の大きさには差がありました．ベースラインのタウPETや血漿P-tau217が低い参加者では，プラセボと比較した進行抑制効果がより大きく認められました．

さらに興味深いのは，疾患進行モデルを用いた解析です．ベースラインの推定疾患進行度が25パーセンタイル，つまり比較的早い段階にある参加者では，76週間で疾患進行が60％遅延したと推定されました．一方，50パーセンタイルでは33％，75パーセンタイルでは17％でした．

この結果は，非常に直感的です．同じドナネマブであっても，治療を始めるタイミングが早いほど，得られる臨床的利益が大きい可能性があるということです．

もちろん，これは個々の患者さんについて，「あなたは何か月進行が遅れます」と直接予測できるものではありません．あくまで臨床試験データに基づく集団レベルの解析です．しかし，抗アミロイド抗体の治療戦略を考えるうえで，「病期」は治療効果の重要な修飾因子になり得ることを示しています．

なぜ早い方が効果が大きいのか

この結果は，アルツハイマー病の病態を考えると理解しやすいです．

アルツハイマー病では，アミロイドβの蓄積が比較的早期から始まり，その後，タウ病理の進展，神経変性，認知機能低下が進行していくと考えられています．抗アミロイド抗体は，この病態の上流にあるアミロイドを標的とする治療です．

そのため，神経変性がすでに進んだ段階では，アミロイドを除去しても，臨床的な進行を大きく変える余地が小さくなっている可能性があります．逆に，まだ神経変性が進みきっていない段階であれば，アミロイド除去によって，その後の病態進行により大きな影響を与えられるかもしれません．

今回の論文で，タウPETや血漿P-tau217が低い参加者ほど効果が大きかったという結果は，このような病態モデルと整合的です[1]．

ただし，ここで注意したいのは，「進行している患者さんには意味がない」という話ではないことです．今回の解析でも，ドナネマブによる進行抑制は幅広い病期で認められています．重要なのは，効果の有無ではなく，効果の大きさが病期によって変わる可能性があるという点です．

タウPETと血漿P-tau217の意味

今回の論文で重要なのは，タウPETだけでなく，血漿P-tau217も用いられている点です[1]．

タウPETは，脳内のタウ病理を可視化できる強力な検査です．しかし，費用，設備，実施可能施設の制限を考えると，すべての患者さんに広く行うことは容易ではありません．一方，血液バイオマーカーは，より簡便に病態を推定できる可能性があります．

血漿P-tau217は，アルツハイマー病の病理を反映する血液バイオマーカーとして注目されています．今回の解析では，血漿P-tau217が低い参加者ほど，ドナネマブによる進行抑制効果が大きい傾向が示されました．

これは，血液バイオマーカーが単なる診断補助にとどまらず，治療効果を予測する手がかりになる可能性を示しています．将来的には，血液バイオマーカーを用いて，専門医療機関へ紹介すべき患者さんを早期に拾い上げることが重要になるかもしれません．

もちろん，血液検査だけで抗アミロイド抗体の適応を決める段階には慎重さが必要です．実際の治療適応では，アミロイド病理の確認，MRIでの安全性評価，抗凝固薬や脳血管病変の評価，APOE遺伝子型に関する説明など，多くのステップが必要です．

それでも，治療効果が病期に依存するのであれば，血液バイオマーカーは「早期に見つけるための道具」として，ますます重要になると思います．

実臨床では何が問題になるか

この論文を読むと，「早く治療を始めればよい」という結論に見えます．しかし，実臨床ではそれほど単純ではありません．

まず，早期の患者さんほど症状が軽く，本人や家族が受診の必要性を感じにくいことがあります．もの忘れがあっても，「年齢のせい」「疲れのせい」と考えられ，医療機関への受診が遅れることは珍しくありません．

次に，受診後のプロセスにも時間がかかります．認知機能検査，MRI，アミロイドPETまたは髄液検査，治療適格性の判断，副作用リスクの説明，家族との意思決定など，多くの段階があります．抗アミロイド抗体は，ただ処方すればよい薬ではありません．診断，適応判断，安全管理，フォローアップ体制がそろって初めて実施できる治療です．

今回の論文は，このプロセス全体の重要性を示しているように思います．つまり，ドナネマブの効果を最大化するためには，薬剤そのものだけでなく，早期受診，早期診断，専門施設への紹介，治療開始までの医療システムが重要になります．

治療可能な時間が限られているのであれば，「診断がついてから考える」のでは遅い可能性があります．むしろ，軽度認知障害の段階で，どのように適切な評価につなげるかが大切になります．

この論文の注意点

一方で，この論文には注意して読むべき点もあります．

第一に，これはTRAILBLAZER-ALZ 2の追加解析です[1]．本体試験の結果を補足し，治療効果の違いを理解するうえで重要ですが，探索的な要素を含む解析として読む必要があります．

第二に，著者はEli Lillyの所属であり，企業主導試験のデータです．もちろん，企業主導であること自体が研究の価値を否定するものではありません．ただし，効果の解釈や表現については，独立した研究や実臨床データでの検証が今後も重要です．

第三に，「疾患進行が何％遅れる」という表現はわかりやすい一方で，個々の患者さんの経過をそのまま予測するものではありません．アルツハイマー病の進行速度は個人差が大きく，併存疾患，年齢，教育歴，脳血管病変，APOE遺伝子型などによっても影響を受けます．

第四に，抗アミロイド抗体にはARIAを含む安全性の問題があります．早期に治療することが重要であっても，すべての患者さんに積極的に投与すべきという意味ではありません．期待される利益とリスクを丁寧に説明し，患者さん本人と家族が納得して選択できることが大切です．

それでも，この論文が重要だと思う理由

この論文が重要なのは，抗アミロイド抗体の価値を「平均的な治療効果」だけではなく，「治療を始めるタイミング」と結びつけて示している点です．

これまでの認知症診療では，診断は重要であっても，診断のタイミングが治療効果に直結する場面は限られていました．しかし，疾患修飾療法の時代には，診断が遅れること自体が，治療機会の損失になり得ます．

今回の結果は，アルツハイマー病診療において，早期診断と早期治療開始が単なる理想論ではなく，治療効果を左右する現実的な要素であることを示しています[1]．

そして，この流れは，アルツハイマー病を生物学的に診断し，病期分類するという近年の方向性とも一致します[3]．症状が出てから診断するのではなく，バイオマーカーを用いて病態を捉え，治療可能な段階を逃さないことが求められる時代になりつつあります．

まとめ

Raketらの論文は，TRAILBLAZER-ALZ 2の追加解析として，ドナネマブの治療効果がベースラインのタウ病理，血漿P-tau217，推定疾患進行度によってどのように変わるのかを検討した研究です[1]．

ドナネマブによる進行抑制効果は幅広い病期で認められましたが，より早い病期にある参加者ほど，効果が大きい可能性が示されました[1]．これは，TRAILBLAZER-ALZ 2本体で示されたドナネマブの有効性を，病期という観点からさらに深める結果といえます[2]．

この論文から考えられる最も大きなメッセージは，抗アミロイド抗体の効果は，薬剤そのものだけで決まるのではないということです．早期に気づき，早期に診断し，適切なタイミングで治療につなげる医療システムがあって初めて，治療の価値を最大化できるのだと思います．

アルツハイマー病治療は，「治療薬があるかどうか」から，「治療可能な時間をどう逃さないか」へ移りつつあります．ドナネマブのような疾患修飾療法の登場は，認知症診療における時間の意味を大きく変えているのかもしれません．

参考文献

  1. Raket LL, Lu M, Evans CD, et al. Donanemab treatment effect by baseline tau burden and disease severity: Observations from the TRAILBLAZER-ALZ 2 trial. Alzheimers Dement. 2026;22. PMID: 42273802.

  2. Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330:512-527. PMID: 37459141.

  3. Jack CR Jr, Andrews JS, Beach TG, et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup. Alzheimers Dement. 2024;20:5143-5169. PMID: 38934362.